Zulassungsstudien

Revestive^® – pädiatrische Studien

Pädiatrische Phase-III-Studien^1,2

Studienziel:

Bewertung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Teduglutid bei Kindern und Jugendlichen mit Kurzdarmsyndrom und chronischem Darmversagen (KDS-DV).

Patientenkollektiv:

Patienten im Alter von 1-17 Jahren mit KDS und chronischem Darmversagen
- Seit ≥ 12 Monaten KDS mit PE/IV-Abhängigkeit (≥ 30 % des Kalorien- und/oder Flüssigkeits-/Elektrolytbedarfs)
- Stabiler PE-Bedarf bei Baseline; keine klinisch bedeutsame oder erhebliche Verringerung der PE oder Fortschritte der enteralen Ernährung seit ≥ 3 Monaten

12-Wochen-Studie:
nicht randomisiert, unverblindet, multizentrisch

Carter et al., J Pediatr 2017;181:102-11

Studiendesign

42 Patienten
Teduglutid 0,0125 oder 0,025 oder 0,05 mg/kg/Tag über 12 Wochen (Kontrollgruppe Standardtherapie)

Wichtigste Endpunkte, u. a.:

Veränderung des Bedarfs an PS (Volumen, Kalorien, Stunden pro Tag, Unabhängigkeit von der PS)
Sicherheit

Ergebnisse*

PS-Volumen gegenüber Baseline im Median um 25 % (1,3l/Woche) reduziert

PS-Kalorien gegenüber Baseline im Median um 52 % reduziert
EN-Volumen gegenüber Baseline im Median um 40 % erhöht

^{*Alle dargestellten Daten beziehen sich auf die 0,05 mg/kg/Tag Kohorte.}

^{$ Die empfohlene Dosis Revestive® bei Kindern und Jugendlichen (1–17 Jahre) beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich s.c.. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 20 kg soll die Durchstechflasche mit 1,25 mg Teduglutid verwendet werden. Ab einem Körpergewicht > 20 kg soll die Durchstechflasche mit 5 mg Teduglutid verwendet werden.}

Sicherheit*

Teduglutid wurde von pädiatrischen Patienten im Allgemeinen gut vertragen
Die meisten Patienten berichteten leichte oder mäßige TEAE (behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse)
Häufig berichtete TEAEs waren u. a. Erbrechen, Fieber, Husten und Infektionen der oberen Atemwege
Keine Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
Keine Todesfälle im Zusammenhang mit dem Studienmedikament.

^{* Alle dargestellten Daten beziehen sich auf die 0,05 mg/kg/Tag Kohorte.}

24-Wochen-Studie:
randomisiert, doppelblind, multizentrisch

Kocoshis et al., JPEN 2020;44:621–631

Studiendesign

59 Patienten (50 in den Teduglutid-Armen und 9 in der Kontrollgruppe)
Teduglutid 0,025 oder 0,05 mg/kg/Tag über 24 Wochen (Kontrollgruppe Standardtherapie)

Wichtigste Endpunkte, u. a.:

Anzahl der Patienten mit einer ≥ 20 % Reduktion der PS in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert
Sicherheit

Ergebnisse*

3/26 Kinder und Jugendliche erreichten den sekundären Endpunkt der enteralen Autonomie.
PS-Volumen gegenüber Baseline im Median um 42 % reduziert
PS-Kalorien gegenüber Baseline im Median um 44 % reduziert

^{* Alle dargestellten Daten beziehen sich auf die 0,05 mg/kg/Tag Kohorte.}

Sicherheit*

Teduglutid wurde von pädiatrischen Patienten im Allgemeinen gut vertragen
Die meisten Patienten berichteten leichte oder mäßige TEAE (behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse)
Häufig berichtete TEAEs waren u. a. Erbrechen, Fieber, Husten und Infektionen der oberen Atemwege
Keine Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
Keine Todesfälle im Zusammenhang mit dem Studienmedikament.

^{* Alle dargestellten Daten beziehen sich auf die 0,05 mg/kg/Tag Kohorte.}

Erste Real-World-Daten bei Kindern

Ramos-Boluda et al., JPGN 2020;71: 734–739
Prospektive Untersuchung, Behandlungsdauer bis 12 Monate³

Im folgenden Video finden Sie nützliche Informationen zu den Real-World-Daten.

Patientenkollektiv

+ 17 pädiatrische Patienten im Alter zwischen 1 und 18 Jahren mit KDS und Restdarmlänge unter 100 cm
- Abhängigkeit von PE/IV
- Keine chirurgische Intervention oder Veränderung der PE/IV in den letzten 3 Monaten
+ Therapie mit Teduglutid 0,05 mg/kg/Tag s.c.

Ergebnisse

† Patient Nr. 17 hatte 11 Monate keine Teduglutid-Therapie; nach der Wiederaufnahme der Therapie erreichte er nach 3 Monaten Behandlung eine enterale Autonomie, d. h. dass insgesamt n=11 Patienten enteral autonom geworden sind.

Sicherheit

Bei einigen Patienten traten leichte Bauchschmerzen auf.
Nur bei 2 Patienten kam es zu relevanten unerwünschten Ereignissen (einen Fall von Cholezystitis und einen Fall von kardialer Dekompensation bei einem Patienten mit kardialer Vorerkrankung)

Hinweise der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V.

Positionspapier der GPGE⁴:

Die Therapie mit Teduglutid wird von den Autoren als ein weiterer Bestandteil im Konzept der Behandlung von Kurzdarmsyndrom-assoziiertem, chronischem Darmversagen gesehen.
Seit Juli 2016 steht zur Therapie des Kurzdarmsyndroms mit chronischem Darmversagen für Kinder- und Jugendliche (> 1 Jahr) das Analogon des humanen Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2) mit dem Wirkstoff Teduglutid zur Verfügung (Revestive^®).
Ein sinnvoller Einsatz und die optimale Nutzung der Wirkung von GLP-2 gelingt nur dann, wenn die enterale bzw. orale Ernährung optimiert, eine bakterielle Fehlbesiedelung oder Darmstenosen bzw. schwere Motilitätsstörungen behandelt und die mukosale Barriere stabilisiert werden.

POSITIONSPAPIER TEDUGLUTID

Unterstützende Informationen:

Leitlinienempfehlungen bei erwachsenen Patienten
- S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e.V. in Zusammenarbeit mit der AKE, der GESKES und der DGVS⁵
- Empfehlung 36: Teduglutid (stabiles Analogon des Glucagon-like Peptid 2) sollte bei Patienten mit einem stabil infusionspflichtigen Darmversagen mit dem Ziel eingesetzt werden, infusionsfreie Tage zu gewinnen.⁵
- ESPEN Leitlinie zu chronischem Darmversagen bei Erwachsenen⁶
- Empfehlung 53: Wir empfehlen Teduglutid als erste Wahl für ausgewählte Patienten mit KDS, die Kandidaten für eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren sind.⁶

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^{Abkürzungen:}

^{EN = enteral Nutrition (dt. enterale Ernährung) | GPGE = Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. | KDS = Kurzdarmsyndrom | KDS-DV = Kurzdarmsyndrom mit Darmversagen

PE = parenterale Ernährung | PE/IV = parenterale Ernährung und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr | PS = parenteraler Support | SOC = Standardtherapie (standard of care) | TEAE = treatment-emerged adverse event (dt. behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse).}

^Referenzen:

^{1. Carter BA, Cohran VC, Cole CR, et al. Outcomes from a 12-week, open-label, multicenter clinical trial of teduglutide in pediatric short bowel syndrome. J Pediatr 2017;181:102–11.e5.}
^{2. Kocoshis SA et al., Safety and Efficacy of Teduglutide in Pediatric Patients With Intestinal Failure due to Short Bowel Syndrome: A 24-Week, Phase III Study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020 May;44(4):621-631.}
^{3. Ramos Boluda E et al., Experience With Teduglutide in Pediatric Short Bowel Syndrome: First Real-life Data. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Dec;71(6):734-739.}
^{4. GPGE: Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e.V. (GPGE), Positionspapier des GPGE Vorstands und der GPGE Arbeitsgruppe chronisches Darmversagen zu Teduglutid (2018); https://www.gpge.eu/stellungnahmen; eingesehen am 21.07.2021.}
^{5. Lamprecht G et al. Aktuel Ernahrungsmed 2014; 39:e57–e71.}
^{6. Pironi L, Arends J, Bozzetti F, et al. Clin Nutr 2016;35(2):247–307.}

Revestive 1,25 mg / 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Wirkstoff:Teduglutid, Analogon des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in E.-coli- Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Zusammensetzung:Eine Durchstechflasche enthält 1,25 mg bzw. 5 mg Teduglutid.
Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 1,25 mg bzw. 5 mg Teduglutid in 0,5 ml

Lösung, entspr. einer Konzentration von 2,5 mg/ml bzw. 10 mg/ml.

Sonstige Bestandteile: Pulver: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H₂O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H₂O. 5 mg zusätzl.: Natriumhydroxid/Salzsäure (zur pH-Wert- Einstellung). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete:Behandlung von Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit Kurzdarmsyndrom (KDS). Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.

Gegenanzeigen:Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonst. Bestandteile oder das in Spuren vorhandene Tetracyclin. Aktive oder vermutete Krebserkrankung (Malignität). Patienten mit einer anamnestisch bekannten malignen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, einschließlich des hepatobiliären Systems und des Pankreas, in den vergangenen fünf Jahren.

Nebenwirkungen:Sehr häufig: Atemwegsinfektion, Kopfschmerzen, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, gastrointestinale Stomakomplikation, Reaktion an der Injektionsstelle. Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, verminderter Appetit, Hyperhydratation, Angst, Insomnie, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspnoe, Husten, kolorektaler Polyp, Kolonstenose, Blähungen, Darmobstruktion, Stenose des Ductus pancreaticus, Pankreatitis, Dünndarmstenose, (akute) Cholezystitis, peripheres Ödem. Gelegentlich: Synkope, Duodenumpolyp. Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit, Magenpolyp, Flüssigkeitsretention.

Weitere Angaben:s. Fach- und Gebrauchsinformation.

Verschreibungspflichtig.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754

Irland

Stand der Information: Mai 2022

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